本作使用与《上古卷轴4 湮灭》相同的游戏引擎“GameBryo”开发。《辐射》系列是最负盛名的PC RPG游戏之一。Bethesda公司于2004年就开始开发《辐射3》，并在《上古卷轴4：湮没》完工后将绝大多数员工都投入了《辐射3》的开发之中。