《暗黑破坏神 3》的故事背景设定于《暗黑破坏神2》结束 20 年之后。Maphisto、Diablo 和 Baal 虽已被击败，但由于保护「神圣之殿」居民免于天堂和地狱力量影响的世界之石已被毁灭，邪恶势力将再次在 Tristram 蔓延。玩家在游戏中可选择五种职业中的任一种来扮演，并在探索圣殿中的新旧地图、与恶魔进行战斗、保卫世界免于恐惧势力的过程中获得强大的宝物、法术与能力。