《生化危机5》的故事设定在《生化危机》事件结束后的10年。本作将逐步解开在《生化危机4》里的诸多未解之谜，当然《生化危机5》还很大程度上保持了前作的游戏方式，但也加入了一些新的特色。游戏预计在2009年3月12日上市日版（2009年3月13日美版）。

故事主要以克里斯（Chris Redfield）为主角，故事约描述着过去十年来他的成长，以及和其他角色之间的互动关系；剧情主要以倒叙法居多。

在1998年的浣熊市发生案件后，克里斯协助建立了生化恐怖安全评估联盟（Bioterrorism Security Assessment Alliance，简称BSAA） 详情。（过去的）大部分剧情将重现，曾经出现过的主、配角，等人将不会出现在本作中。

剧情一路来到十年的世界，虽然BSAA势力遍布全世界，但克里斯在本作内负责的特殊非洲任务，是由美国

BSAA 直接下令，而非其他分部处理。

曝光多次的女主角夏娃·阿洛玛（Sheva Alomar）是个隶属西非BSAA当地分部的成员。

为克里斯与夏娃提供武器的Kralin是一名前BSAA的成员。

首部宣传视频中出现的持扩音器喊话的神秘黑人人物是当地的首富，就是案发村庄的领导人物。资助建造了大批工程，开发工程各种项目。

威斯克将有5%左右的出场时间。

Sherry Birkin将有更多的出场时间。

以下人物将不会出现在游戏中：吉尔、巴瑞、克莱尔、比利、里昂。

克里斯与夏娃将面临错综复杂的困境。

游戏的流程将有15小时，并有8小时的剧情部分。

Capcom希望《生化危机5》成为2009年最佳游戏。

游戏中拥有很多迷题，很多需要合作才能破解。

合作模式进入和登出功能确定。

在遇到夏娃之前克里斯将有1小时的单人Solo时间。

没有光源（mirages）和天气冷热变化。

flashbacks不可用。

共有30件武器，其中克里斯20件，夏娃10件。

战胜Moreso后可以使用电锯。